Хай-Кром

Клинико-фармакологическая группа

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для п/к введения прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или разбавленная хлористоводородная кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/и (до 0.3 мл).

0.3 мл - шприцы однодозовые (2) - блистеры (1) - пачки картонные.0.3 мл - шприцы однодозовые (2) - блистеры (5) - пачки картонные.

Раствор для п/к введения прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или разбавленная хлористоводородная кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/и (до 0.4 мл).

0.4 мл - шприцы однодозовые (2) - блистеры (1) - пачки картонные.0.4 мл - шприцы однодозовые (2) - блистеры (5) - пачки картонные.

Раствор для п/к введения прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или разбавленная хлористоводородная кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/и (до 0.6 мл).

0.6 мл - шприцы однодозовые (2) - блистеры (1) - пачки картонные.0.6 мл - шприцы однодозовые (2) - блистеры (5) - пачки картонные.

Раствор для п/к введения прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или разбавленная хлористоводородная кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/и (до 0.8 мл).

0.8 мл - шприцы однодозовые (2) - блистеры (1) - пачки картонные.0.8 мл - шприцы однодозовые (2) - блистеры (5) - пачки картонные.

Раствор для п/к введения прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или разбавленная хлористоводородная кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/и (до 1 мл).

1 мл - шприцы однодозовые (2) - блистеры (1) - пачки картонные.1 мл - шприцы однодозовые (2) - блистеры (5) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Надропарин кальций представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина, является гликозоаминогликаном со средней молекулярной массой 4300 дальтон.

Проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (АТ III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Xа, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромботический эффект надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин кальций характеризуется более высокой анти-Xа факторной активностью по сравнению с анти-IIa факторной или антитромботической активностью и обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и на агрегацию и маловыраженным влиянием на первичный гемостаз.

В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ.

При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1.4 раза превышающего стандартное. Такое пролонгирование отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.

Всасывание

После п/к введения Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч, надропарин всасывается практически полностью (около 88%). При в/в введении максимальная анти-Ха активность достигается менее чем через 10 мин, T1/2 составляет около 2 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в основном в печени путем десульфатирования и деполимеризации.

Выведение

После п/к введения T1/2 составляет около 3.5 ч. Однако анти-Ха активность сохраняется в течение как минимум 18 ч после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха ME.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста вследствие физиологического ухудшения функции почек элиминация надропарина замедляется. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы.

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетики надропарина при в/в введении пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести была установлена корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. При сравнении полученных значений с показателями у здоровых добровольцев было установлено, что AUC и T1/2 у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 36-43 мл/мин) были повышены до 52% и 39% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 63% от нормальных значений. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-20 мл/мин) AUC и T1/2 были повышены до 95% и 112% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 50% от нормальных значений. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 3-6 мл/мин) и находящихся на гемодиализе, AUC и T1/2 были повышены до 62% и 65% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 67% от нормальных значений.

Результаты исследования показали, что небольшое накопление надропарина может наблюдаться у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин и < 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени при применении Фраксипарина с целью профилактики тромбоэмболии накопление надропарина не превышает таковое у пациентов с нормальной функцией почек, принимающих Фраксипарин в лечебных дозах. При применении Фраксипарина с целью профилактики снижения дозы у данной категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающих Фраксипарин в профилактических дозах, необходимо снижение дозы на 25%.

Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную линию петли диализа в достаточно высоких дозах для того, чтобы предотвратить свертывание крови в петле диализа. Фармакокинетические параметры принципиально не меняются, за исключением случая передозировки, когда прохождение препарата в системное кровообращение может вести к повышению анти-Ха факторной активности, обусловленному конечной фазой почечной недостаточности.

Дозировка

При п/к введении препарат предпочтительно вводить в положении пациента лежа, в п/к ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности области живота, поочередно с правой и левой стороны. Допускается введение в бедро.

Во избежание потери препарата при использовании шприцев не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией.

Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, в защемленную складку кожи, сформированную между большим и указательным пальцами. Складку следует поддерживать в течение всего периода введения препарата. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

Для профилактики тромбоэмболии в общехирургической практике рекомендованная доза Фраксипарина составляет 0.3 мл (2850 анти-Ха ME) п/к. Препарат вводят за 2-4 ч до операции, затем - 1 раз/сут. Лечение продолжают в течение не менее 7 дней или в течение всего периода повышенного риска тромбообразования, до перевода пациента на амбулаторный режим.

Для профилактики тромбоэмболии при ортопедических операциях Фраксипарин вводят п/к в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг, которая может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 ч до операции, 2-я доза - через 12 ч после окончания операции. Далее Фраксипарин продолжают применять 1 раз/сут в течение всего периода повышенного риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальная продолжительность терапии - 10 дней.

Пациентам с высоким риском тромбообразования (как правило, находящимся в отделениях реанимации и интенсивной терапии /дыхательная недостаточность и/или инфекция дыхательных путей и/или сердечная недостаточность/) Фраксипарин назначают п/к 1 раз/сут в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента. Фраксипарин применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q Фраксипарин назначают п/к 2 раза/сут (каждые 12 ч). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q Фраксипарин назначали в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.

Начальную дозу вводят в виде однократной в/в болюсной инъекции, последующие дозы вводят п/к. Дозу устанавливают в зависимости от массы тела из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг.

При лечении тромбоэмболии пероральные антикоагулянты (при отсутствии противопоказаний) следует назначать как можно раньше. Терапию Фраксипарином не прекращают до достижения целевых значений показателя протромбинового времени. Препарат назначают п/к 2 раза/сут (каждые 12 ч), обычная продолжительность курса - 10 дней. Доза зависит от массы тела больного из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

Доза Фраксипарина должна быть установлена для каждого пациента индивидуально, с учетом технических условий диализа.

Фраксипарин вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов без повышенного риска развития кровотечения рекомендованные начальные дозы устанавливают в зависимости от массы тела, но достаточными для проведения 4-х часового сеанса диализа.

У больных с повышенным риском кровотечения можно использовать половину рекомендуемой дозы препарата.

Если сеанс диализа продолжается дольше 4 ч, могут быть введены дополнительные небольшие дозы Фраксипарина.

При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться в зависимости от наблюдаемых эффектов.

Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.

У пациентов пожилого возраста коррекции доз не требуется (за исключением пациентов с нарушениями функции почек). До начала лечения Фраксипарином рекомендуется контролировать показатели функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью для лечения тромбоэмболии или для профилактики тромбоэмболии у пациентов с высоким риском тромбообразования (при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q) дозу следует снизить на 25%, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью препарат противопоказан.

У пациентов с нарушениями функции печени специальные исследования по применению препарата не проводились.

Передозировка

Симптомы: основным признаком передозировки является кровотечение; необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови.

Лечение: незначительные кровотечения не требуют специальной терапии (обычно достаточно снизить дозу или отсрочить последующее введение). Протамин сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако в некоторых случаях анти-Ха активность может частично восстановиться. Применение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях. Следует учитывать, что 0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.

Лекарственное взаимодействие

Риск развития гиперкалиемии повышается при применении Фраксипарина у пациентов, получающих соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Фраксипарин может потенцировать действие препаратов, влияющих на гемостаз, таких как ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, антагонисты витамина К, фибринолитики и декстран.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства, т.е. в дозе более 500 мг; НПВС): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагреганта (т.е. в дозе 50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан повышают риск развития кровотечения.

Применение при беременности и лактации

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по проникновению надропарина через плацентарный барьер у человека. Поэтому применение Фраксипарина при беременности не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина с грудным молоком. В связи с этим использование надропарина в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенного действия надропарина кальция.

Побочные действия

Нежелательные реакции представлены в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Со стороны свертывающей системы крови: очень часто - кровотечения различных локализаций, чаще у пациентов с другими факторами риска.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - эозинофилия, обратимая после отмены препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (обычно транзиторного характера).

Аллергические реакции: очень редко - отек Квинке, кожные реакции.

Местные реакции: очень часто - образование маленькой подкожной гематомы в месте инъекции; в некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков (не означающих инкапсулирование гепарина), которые исчезают через несколько дней; очень редко - некроз кожи, обычно в месте введения. Развитию некроза обычно предшествует пурпура или инфильтрированное или болезненное эритематозное пятно, которые могут сопровождаться или не сопровождаться общими симптомами (в таких случаях лечение Фраксипарином следует немедленно прекратить).

Прочие: очень редко - приапизм, обратимая гиперкалиемия (связанная со способностью гепаринов подавлять секрецию альдостерона, особенно у пациентов из группы риска).

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, вдали от нагревательных приборов при температуре не выше 30°C; не замораживать. Срок годности - 3 года.

Показания

— профилактика тромбоэмболических осложнений (при хирургических и ортопедических вмешательствах; у больных с высоким риском тромбообразования при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях ОИТ);

— лечение тромбоэмболий;

— профилактика свертывания крови во время гемодиализа;

— лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Противопоказания

— тромбоцитопения при применении надропарина в анамнезе;

— признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином);

— органические заболевания со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);

— травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге или на глазах;

— внутричерепное кровоизлияние;

— острый септический эндокардит;

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;

— детский и подростковый возраст (до 18 лет);

— повышенная чувствительность к надропарину или любым другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Фраксипарин в ситуациях, связанных с повышенным риском кровотечений: при печеночной недостаточности, при почечной недостаточности, при тяжелой артериальной гипертензии, при наличии в анамнезе пептических язв или других заболеваний с повышенным риском кровотечения, при нарушении кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза, в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах, у больных с массой тела менее 40 кг, при продолжительности терапии, превышающей рекомендованную (10 дней), в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (особенно увеличения продолжительности и дозы для курсового применения), при комбинации с препаратами, повышающими риск кровотечения.

Особые указания

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящемуся к классу низкомолекулярных гепаринов, т.к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг). Из-за этого недопустимо чередование Фраксипарина с другими НМГ при длительном лечении. Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется - Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это влияет на режим дозирования.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.

Фраксипарин не предназначен для в/м введения.

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития тромбоцитопении (гепарин-индуцированная тромбоцитопения), в течение всего курса лечения Фраксипарином необходимо мониторировать уровень тромбоцитов. Сообщалось о редких случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами, что важно учитывать в следующих случаях: при тромбоцитопении; при значительном уменьшении уровня тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с нормальными показателями); при отрицательной динамике со стороны тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение; при ДВС-синдроме. В этих случаях лечение Фраксипарином следует прекратить.

Тромбоцитопения имеет иммуноаллергическую природу и обычно отмечается между 5-м и 21-м днями терапии, но может возникать и раньше, если у пациента имеется гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.

При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне применения обычных или низкомолекулярных гепаринов) Фраксипарин может быть назначен при необходимости. Однако в этой ситуации показан строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение Фраксипарина следует немедленно прекратить. Если на фоне гепаринов (обычных или низкомолекулярных) возникает тромбоцитопения, то следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, то возможно использование другого низкомолекулярного гепарина. При этом следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови. Если признаки инициальной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата, то следует как можно раньше прекратить лечение.

Необходимо помнить, что контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

У пациентов пожилого возраста перед началом терапии Фраксипарином необходимо оценить функцию почек.

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в крови или у пациентов с риском развития гиперкалиемии (при сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, метаболическом ацидозе или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызывать гиперкалиемию, при проведении длительной терапии). У пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии следует контролировать уровень калия в крови.

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом повышается у лиц с установленными эпидуральными катетерами или с сопутствующим применением других лекарственных средств, влияющих на гемостаз (НПВС, антиагреганты, другие антикоагулянты). Риск, вероятно, также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций. Вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально, после оценки соотношения эффективность/риск. У пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии. У пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов. Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать достаточный временной интервал между введением Фраксипарина и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе больного требуется срочная соответствующая терапия.

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение Фраксипарина с такими препаратами как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВС и антиагреганты, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений.

Фраксипарин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, ГКС для системного применения и декстраны. При назначении пероральных антикоагулянтов пациентам, получающим Фраксипарин, его применение следует продолжать до стабилизации показателя протромбинового времени до требуемого значения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет данных о влиянии Фраксипарина на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (КК ≥ 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью для лечения тромбоэмболии или для профилактики тромбоэмболии у пациентов с высоким риском тромбообразования (при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q) дозу следует снизить на 25%, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью препарат противопоказан.

Применение при нарушении функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени специальные исследования по применению препарата не проводились.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера